Los pacientes que se recuperan de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) suelen experimentar disfunción cognitiva, incluyendo dificultades para concentrarse, conversar o problemas de memoria, los cuales pueden persistir durante semanas o incluso meses después de la infección. Aunque se ha informado de la persistencia de la proteína S (S1) del SARS-CoV-2 tanto en el cerebro como en el suero, y se cree que podría contribuir a los efectos a largo plazo de la infección por SARS-CoV-2 en el SNC, los mecanismos subyacentes conducentes a la disfunción cognitiva aún no están claros. En función de este gap de conocimiento, investigadores del Instituto Nacional de la Salud de Corea del Sur investigaron los procesos moleculares por los cuales la proteína S1 del SARS-CoV-2 induce deterioro cognitivo, a la par de explorar el potencial terapéutico de la metformina para mitigar tales efectos. Los experimentos realizados en ratones les permitieron demostrar que la S1 administrada por vía intranasal penetra rápidamente en el hipocampo y se asocia con deterioro cognitivo a las 6 semanas posteriores a su inyección. El análisis transcriptómico del tejido hipocampal reveló alteraciones tempranas en la expresión génica asociadas con la función sináptica. También observaron que la expresión de genes sensibles a la hipoxia se halla alterada, lo que sugiere la participación de la señalización de HIF-1α[1]. Exámenes posteriores confirmaron que S1 estabilizó la proteína HIF-1α de forma independiente de la hipoxia, y la inhibición de HIF-1α mediante siRNA[2] restauró la expresión de genes sinápticos (GRIN2A, SHANK1 y JPH3). Seis semanas después de la inyección, la pérdida neuronal en el hipocampo se acompañó de la acumulación de las proteínas tau fosforilada y α-sinucleína agregada. Cabe destacar que el tratamiento con metformina recuperó la expresión de genes sinápticos y atenuó la agregación de p-tau y α-sinucleína. Los hallazgos apuntan a que S1 altera la homeostasis sináptica y promueve procesos neurodegenerativos, en tanto que la metformina podría ser una estrategia terapéutica potencial para mitigar las secuelas cognitivas a largo plazo del COVID-19.
Referencia
Lee H-K, et al (2025) SARS-CoV-2 spike protein causes synaptic dysfunction and p-tau and α-synuclein aggregation leading cognitive impairment: The protective role of metformin. PLoS One 20(11): e0336015. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0336015
[1] HIF-1α es un regulador maestro de la respuesta celular ante la hipoxia. En condiciones normales, se degrada rápidamente, pero cuando falta el oxígeno, se une a su subunidad beta para activar genes que ayudan a las células a subsistir (producción de energía, angiogénesis y proliferación celular).
[2] siRNA, es un ARN de interferencia pequeño que silencia la expresión de genes específicos al degradar el ARN mensajero correspondiente.